Publication récentes et principales
Neurobiologie de l’apolipoprotéine E et réinervation neuronale: La phase initiale de notre programme de recherche consistait à  identifier des ARN messagers clés, impliqués dans le remodelage synaptique dans le cerveau des rongeurs adultes. Dans un arcticle  publié dans Proc. Natl. Acad. Sci. 87:303, nous avons examinés une série bien définie d’ARN messagerd à prévalences modérées  qui semblent jouer un rôle actif durant le processus de réinervation chez les rats qui ont étés expérimentalement lésionés pour  provoquer une déafférentation sévère de l’hippocampe. Le plus importants de des transcrits identifiés suite à un criblage génétique  des ADN complémentaires fut trouvé sous le nom d’apolipoprotéine E (apoE), un transporteur bien connu du cholestérol fabriqué  naturellement au sein du cerveau.  Pathophysiologie de la maladie d’Alzheimer et apolipoprotéine E4 : Dans une série d’études complémentaire chez des sujets  atteints de maladies neurodégénératives. Nous avons publié une découverte fondamentale dans le Lancet 342: 697  où nous avons  reporté la présence d’une augmentation anormale de l’incidence de la variante dite E4 de l’apolipoprotéine E dans la maladie  d’Alzheimer (MA). Dans les années qui ont suivie cette publication, notre équipe s’est attardé à démontrer l’effet dose-réponse de la  variante apoE4 sur : a) l’âge de début de la maladie, b) le rythme de progression, c) le risque de développer la maladie et d), l’impact  sur le système cholinergique et son intégrité dans le cerveau des sujets atteints de maladie d’Alzheimer: Proc. Natl. Acad. Sci. 92:  12260,  Lancet  347: 1091, J.A.M.A. 278: 1349, Proc. Natl. Acad. Sci. 98: 10966.  L’Apolipoprotéine E influence la toxicité de la beta-amyloïde de même que son métabolisme: Plus récemment, notre équipe a  découvert le lien biologique qui semble lier le métabolisme de la beta-amyloïde à celui de l’apolipoprotéine E dans la  pathophysiologie de la maladie d’Alzheimer. Utilisant de nombreuses technique expérimentales variées, des modèles animaux ou de  même que des approches moléculaires, nous avons documenté l’interaction entre l’apoE et la béta-amyloïde autant dans des modèles  in vitro que in vivo. Les études publiées incluent : Nature  387: 500J. Neurochem.  66:2410, J. Neurochem.  70:1466, Brain  Research Reviews 27: 199. L’Apolipoprotéine E4: Un marqueur pharmacogénomique de l’efficacitée thérapeutique dans la maladie d’Alzheimer:  Notre contribution la plus significative dans le domaine émergent de la pharmacogénomique nous a amené à travailler avec plusieurs  compagnies pharmaceutiques internationales (Eli Lilly, Bayer, Parke Davis, Novartis et Smith Kline Beecham) afin de ré-évaluer les  études cliniques randomisées dans lesquelle le génotype de l’apo  E fut ajouté à titre d’agent stratifiant. Notre équipe, de même  que  plusieurs autres groupes de recherche, a pu documenter dans plusieurs études cliniques, la différence qu’ont les agents stimulateurs  de mémoire utilisés dans le traitement de la maladie d’Alzheimer vis-à-vis des génotypes de l’apoE et de la butyrylcholinestérase K  Proc. Natl. Acad. Sci.  92: 12260, Neurology 50: 669, Curr. Pharmacogen. 8: 63 . Ces contributions à la recherche canadienne  furent récompensés par les prix Galiens en 1996 et Genesis en 2006.   Métabolisme du cholestérol dans le traitement de la maladie d’Alzheimer : Déjà en 1993, nous avons proposé que la réduction  des niveaux d’apolipoprotéine E mesurés autant dans le cerveau que dans le sang des sujets porteurs de la variante apoE4 pourraient  être modulés par certains médicament capables d’augmenter la production locale d’apoE dans le système nerveux central. En  construisant sur cette approche, scientifique, nous avons identifiés trois agents pharmacologique différents (à partir d’un liste de  plusieurs centaines) dont la capacité d’induire l’apoE etait particulièrement notable: il s’agit de l’oestrogène, indométhacine et le  probucol (Eur. J. Neurosci. 18: 1, Neuroscience 121: 99, Alz. Dem.  4: 591, Curr Alz Res 5:33 ) .Indépendament, ces trois  composés furent démontrés par des études épidémiologiques. comme aillant des propriétées modulatrices du niveau de risque d’avoir  la maladie d’Alzheimer autant en Europe qu’en Asie. Pour toutes ces raisons, nous avons choisis de cibler praticulièrement le  médicamment probucol, un agent réducteur de cholestérol de première générationqui est à la fois un excellent inducteur d’apoE et  une molécule relativement sécuritaire. Dans une petite étude de concept à Montréal (Adv. Behav. Biol. 51: 39Trends Mol.  Medicine 9:94, Neurobiol. Aging 35 (2) 3), nous avons découvert dans une étude de six mois que le probucol administré chez des  sujets légers et modérés parvenait à ralentir et même stopper la progression de la maladie sur la marorité des patients enrôlés dans  cette étude pilot. De plus, les résultats nous on permis de montrer que l’augmentation d’apoE est directement proportionnelle à la  réduction de plusieurs marqueurs pathologiques dans le liquide céphalorachidien. Récemment, nous sommes parvenue à identifier  l’un des plus important facteur de protection génétique qui soit, impliquant encore une fois un gene impliqué dans le production du  cholesterol dans le cerveau et en péripherie: l’HMG-CoA réductase (Mol. Psychiatry 2014). 
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